‘Kweekbloed: realistische sciencefiction die nog op een doorbraak wacht”

Ons beenmerg zit vol met bloedvormende (hematopoëtische) stamcellen, die voortdurend rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes produceren. Een fascinerende vraag is of je buiten het lichaam ook zo’n bloedbron kunt maken. Een bron die zoveel rode bloedcellen maakt, dat je die kunt gebruiken als transfusieproduct voor patiënten met bloedarmoede? Het klinkt misschien als sciencefiction, maar voor Marieke von Lindern is het onderwerp dagelijkse kost.  

Is kweekbloed inderdaad sciencefiction?  

“Haha, goede vraag. Ja en nee is denk ik het beste antwoord. Laat ik met nee beginnen. We kunnen inderdaad al rode bloedcellen buiten het lichaam kweken. Dat kan zelfs redelijk simpel. Als een donor bloed geeft, worden de rode bloedcellen uit het volbloed gebruikt voor transfusie. Wat je overhoudt noemen we de ‘witte celfractie’. Uit die witte celfractie kunnen we zoveel rode bloedcellen kweken, dat we daarmee een tweede zakje met rode bloedcellen zouden kunnen vullen.

Kweekbloed is dus geen sciencefiction meer. Maar ja is ook een goed antwoord, want in de praktijk hebben we nog nooit zo’n tweede zakje gekweekt. Het kweekproces is nog te omslachtig en te duur, en de opbrengst is niet te vergelijken met wat in het beenmerg wordt geproduceerd. In die zin is kweekbloed nog geen serieuze concurrent van donorbloed en dus nog sciencefiction.”  

Hoe maak je dat kweekbloed precies?  

“In de witte celfractie, die je na de oogst van de rode bloedcellen overhoudt, zitten ook bloedvormende stamcellen. Sommige onderzoeksgroepen vissen die stamcellen uit de witte celfractie om ze daarna te kweken. Wij laten ze daarin zitten, omdat een deel van de witte bloedcellen de aanmaak van rode bloedcellen in het begin juist stimuleert. Daarna kun je de rode bloedcellen opkweken met een mix van epo, stamcelfactor en corticosteroïden. Biologisch lukt dat allemaal, maar het is nu nog veel te duur. We moeten het zeker duizend keer goedkoper zien te maken.”

Dus het is geen kwestie van de kweekmethode nog een beetje bijstellen?

“Nee, we hebben nog enkele doorbraken nodig. Cellen moeten dichter op elkaar kunnen groeien, de stofwisseling – de aanvoer van voeding en afvoer van afvalstoffen – moet vele malen optimaler, misschien moeten we de cellen zelf nog wat aanpassen; op diverse onderdelen moeten we nog grote stappen maken. Samen met de Technische Universiteit Delft onderzoeken we bijvoorbeeld of we dergelijke processen voor bioreactoren geschikt kunnen maken, want voor kweekbloed moet je echt aan zo’n opschaling denken.”

Kweekbloed klinkt mooi, maar waarom zou je het eigenlijk willen maken?

Waarom is Sanquin überhaupt geïnteresseerd in kweekbloed? “Bij bloeddonaties heb je te maken met een donor en ontvanger. Omdat niet iedereen dezelfde bloedgroep heeft, moet donorbloed zo goed mogelijk afgestemd zijn op het bloed van de ontvanger. Dat is niet eenvoudig. We kennen nu dertig bloedgroepsystemen en meer dan driehonderd bloedgroepen. Standaard wordt er gematcht op bloedgroep A, B, nul (O) en de rhesusfactor, omdat die bij afwijkingen direct problemen opleveren. Bij de overige bloedgroepen geven mismatches niet zo snel aanleiding tot afweerreacties; die kans ligt zo rond de 3 tot 6 procent. Heb je na een ernstig ongeluk bloed nodig, dan is screening op de eerder genoemde bloedgroepen wel voldoende. Voor die situaties hebben we geen kweekbloed nodig.”

Voor welke patiënten kan kweekbloed dan wel nuttig zijn?

“Voor patiënten met chronische bloedarmoede die vaak een bloedtransfusie nodig hebben en vrouwen onder de 45 jaar in verband met mogelijke problemen bij de zwangerschap. Bij elke nieuwe donatie telt bij hen dat kleine risico van al die andere bloedgroepen bij elkaar op. Voor hen is matchen op veel meer bloedgroepen dus heel belangrijk. Sanquin screent al op veel meer bloedgroepen dan ABO en rhesusfactor, maar niet op alle driehonderd. Dat is ondoenlijk.

Vooral patiënten met sikkelcelanemie en thalassemie hebben regelmatig een bloedtransfusie nodig. Zij hebben een foutje in het globine-gen dat het eiwit in het hemoglobine codeert en cruciaal is voor het transport van zuurstof in de rode bloedcel. Van oudsher komen die ziekten vooral voor in landen rond de Middellandse Zee, in Afrika, en in een deel van Azië, omdat ze bescherming bieden tegen malaria. Genetisch gezien heeft die populatie ook een andere verdeling van bloedgroepen dan mensen in Nederland en Noord- Europa. Aangezien onze donors vooral van Noord-Europese afkomst zijn, is het soms moeilijk om voor mensen met sikkelcelanemie steeds opnieuw de juiste donor te vinden.

Bloedgroep Duffy is een goed voorbeeld om het matchen mee te illustreren. Bij Noord-Europeanen is dat eiwit vrijwel altijd aanwezig op de rode bloedcellen. 30 procent van de populatie rondom de Middellandse Zee heeft géén Duffy. Krijgen zij bloed waar Duffy wel in zit, dan kunnen ze daar antistoffen tegen ontwikkelen. Hoe vaker ze een bloeddonatie krijgen met bloedgroepen die ze niet hebben, hoe groter de kans op transfusieproblemen.”

(Tekst loopt door onder de foto)

Foto: de onderzoeksgroep van Marieke von Lindern

Zou de productie van een soort ‘universeel bloed’ zonder bloedgroepen dan geen ideale oplossing zijn?

“Spijker op de kop! Dat is zo’n beetje wat we voor ogen hebben, dat is ook een belangrijke reden om onderzoek te doen naar kweekbloed! Het makkelijkst is eigenlijk bloed zonder bloedgroep. Klinkt nogal tegenstrijdig en het is praktisch ook niet helemaal mogelijk. Maar er zijn donors die heel dicht in de buurt komen. Die worden alleen op verzoek opgeroepen, als een soort van laatste redmiddel als er voor de ontvanger geen goed alternatief meer is. Als je van hun bloed cellijnen kunt maken die alsmaar blijven produceren en niet uitgeput raken, dat zou mooi zijn. We hebben uitgezocht dat we met acht verschillende cellijnen bijna alle patiënten van goed bloed kunnen voorzien.”

Wat als je in het totale donorbestand niet precies de juiste varianten vindt voor die acht cellijnen? Zijn er dan nog andere mogelijkheden?

“Jazeker. We kunnen met Crispr- Cas, een recent ontwikkelde techniek, gericht eiwitten weghalen. Het is eigenlijk een moleculaire schaar waarmee je heel nauwkeurig, snel, goedkoop en effectief in het erfelijk materiaal kunt knippen. Als we de acht cellijnen niet op een natuurlijke manier te pakken kunnen krijgen, kunnen we altijd nog proberen om ze ‘op maat te knippen’. Daarnaast biedt de techniek om iPS-cellen te maken ook nog mogelijkheden. Met die techniek kun je bijvoorbeeld uit huidcellen stamcellen maken, die je dan de kant kunt opsturen van bloedvormende stamcellen. Ook een veelbelovende techniek om voor elkaar te krijgen wat ons voor ogen staat.”

Zelden iemand zo gepassioneerd horen praten over bloed. Het kan bijna niet anders dan dat je als tiener al droomde over het maken van zwembaden vol kweekbloed.

“Nee joh, helemaal niet. Sterker nog, toen ik in 2010 werd gevraagd om bij Sanquin te komen werken dacht ik echt dat het niet zo’n slim idee was. Kweekbloed maken? Kom op zeg, organiseer liever een goede donorcampagne! Kweekbloed maken was in mijn ogen met een grote omweg proberen te krijgen wat donors je direct en belangeloos al geven. Maar dat beeld kantelde heel snel toen ik via collega’s bij Sanquin met de transfusieproblematiek werd geconfronteerd. En ik van hematologen in Rotterdam en Amsterdam hoorde hoe graag ze kweekbloed zouden willen hebben voor een aantal van hun sikkelcelpatiënten die al antistoffen hadden ontwikkeld tegen vrijwel alle bloedgroepen.

Toch twijfelde ik ook daarna nog wel eens, omdat we nog zo weinig wisten, nog zo ver verwijderd waren van het gestelde doel. Mijn collega Ellen van der Schoot wist die twijfel aardig te pareren door de speurtocht naar kweekbloed te vergelijken met de ontwikkeling van de computer. De eerste computer kon bijna niks en je had er een hele kamer voor nodig, zei ze dan. Ook al lijkt het nu te moeilijk, te duur, niet-realistisch; gewoon beginnen! We hebben nu ongeveer duizend liter kweekmedium nodig om één zakje kweekbloed te maken voor een prijs waar je een goede middenklasse auto van kunt kopen. Dat is niet reëel. Maar dan helpt het om aan de computer te denken. Ontwikkeling kost tijd.”

Kweekbloed als reëel alternatief voor specifieke patiëntengroepen ligt nog niet voor het oprapen, maar zijn er misschien al andere toepassingen van het onderzoek?

“Vergis je niet, soms kunnen ontwikkelingen heel snel gaan en komen ze uit onverwachte hoek. Het eerste kweekbloed is al aan een mens - een gezonde vrijwilliger – toegediend. Het is maar één keer gebeurd en het ging slechts om één milliliter, maar het kan dus en het blijkt veilig. Dat is in elk geval bemoedigend voor de verdere ontwikkeling. Maar resultaten van het onderzoek worden inderdaad al op verschillende manieren toegepast.

Een bedrijf in Boston, Rubius Therapeutics, wil bijvoorbeeld grootschalig rode bloedcellen kweken om er cytotoxische medicijnen in te verpakken: de rode bloedcel als vrachtwagen voor enzymen die tumoren moeten bestrijden. Als je aan die cellen ook nog de ‘postcode’ van de tumorcellen toevoegt, kunnen ze gericht naar de tumorcellen om daar hun werk te doen.

Een Frans bedrijf volgt een vergelijkbare aanpak met een andere techniek. Daar jagen ze met een schok een deel van de hemoglobine uit de rode bloedcel, zodat er medicijnen op de opengevallen plaats in kunnen. Dat onderzoek is al ver gevorderd; er loopt een fase-III studie bij mensen met pancreastumoren. Maar je kunt ook stoffen in de rode bloedcellen aanbrengen om giftige stoffen in het bloed weg te vangen. Of ze laden met peptiden, met kleine eiwitstructuren, waarmee je tolerantie kunt oproepen voor bepaalde stoffen. We hebben nog geen kweekbloed, maar er zijn dus al veel ‘spin-offs’ van het onderzoek dat we doen.”

Waar ben je momenteel mee bezig?

“Met een spannende, fascinerende fase! We gaan in samenwerking met het AMC over niet al te lange tijd aan zes vrijwilligers een kweekbloeddonatie geven. Geen volledige donatie van 250 milliliter, maar van 25 milliliter. Een fase-I studie waarbij we kijken naar de veiligheid en ook al een beetje naar hoe de rode cellen het doen. Zijn ze stabiel, vervoeren ze het zuurstof goed, hoe lang blijven ze leven? Dat soort vragen. Daarmee zijn de grote problemen om kweekbloed te produceren niet opgelost, maar het gaat ons veel waardevolle kennis opleveren. Bovendien: mochten we op termijn in staat zijn om kweekbloed snel, goedkoop, effectief en in grote hoeveelheden te maken, dan zal dat toch alleen voor specifieke gevallen zijn die ik eerder noemde. Donorbloed blijft ook dan de basis voor bloeddonaties.” •

Marieke von Lindern is hoofd van de afdeling Bloedvorming bij Sanquin Research. Voor kweekbloed werkt ze met haar groep zij aan zij met de onderzoeksgroep van dr. Emile van den Akker.

Tekst: Pieter Lomans