Droomapparaten voor onderzoekers

De Research Faciliteit van Sanquin beschikt over innovatieve apparatuur die baanbrekend onderzoek mogelijk maakt. Deze apparatuur heeft een grote aantrekkingskracht op talentvolle onderzoekers en subsidiegevers. Wetenschapsjournalist Frank van Kolfschooten sprak met onderzoeker Martijn Nolte.

Het technisch hart van Sanquin Research is de Research Faciliteit. Verspreid over twee verdiepingen bevindt zich hier de meest geavanceerde apparatuur waarmee Sanquin-onderzoekers proeven kunnen doen op grotere en kleinere schaal: van weefsels tot cellen, eiwitten en andere moleculen. Immunoloog/hematoloog dr. Martijn Nolte Nolte geeft een rondleiding langs de drie verschillende units voor microscopie, flow cytometrie en proteomics. Daar werken gespecialiseerde analisten die kunnen helpen met de bediening van de complexe apparatuur. Ook hebben de units wetenschappelijke stafleden, die onderzoekers kunnen helpen bij de proeven en om de mogelijkheden van de apparaten optimaal te benutten.

De rondleiding begint bij de microscopie, de unit waar Nolte staflid is, in een kamer waar het daglicht is uitgebannen. In het schemerdonker valt beter te werken met de zogenoemde fluorescentie-microscopen die hier staan. “Met deze techniek kun je cellen in verschillende kleuren laten oplichten door ze te bestralen met laserlicht”, legt Nolte uit. “Op die manier kun je zien hoe dat weefsel is opgebouwd en welk celtype erin voorkomt. We gebruiken de microscopie-unit ook voor het bestuderen van het gedrag van bewegende cellen in kweekschaaltjes of zelfs in een levende muis.”

We wandelen verder naar de unit met flow cytometers. Daar kunnen onderzoekers terecht die meer willen weten over individuele cellen. “In flow cytometers stuur je duizenden cellen per seconde langs een straal met laserlicht”, vertelt Nolte. “Door eiwitten op of in die cellen een kleurtje te geven, kun je bepalen om welk soort cel het gaat. Dat kunnen we inmiddels met twintig verschillende kleuren tegelijk en over een aantal jaar misschien al wel met dertig kleuren. We hebben ook twee flow cytometers die vier verschillende celpopulaties kunnen sorteren aan de hand van de kleuren die ze hebben, waardoor we die cellen zuiver in handen krijgen en verder kunnen analyseren.”

Voor de derde unit, voor proteomics, moeten we een trap op, een verdieping hoger. “Hier analyseren we eiwitten uit bloedplasma of cellen”, vertelt Nolte, wijzend door het raam, want binnen is een onderzoeker druk bezig. “Met deze apparatuur kunnen we heel nauwkeurig de eiwit-samenstelling van een monster analyseren, en zelfs of dat eiwit veranderingen heeft ondergaan, wat een maat kan zijn voor de activiteit of functie van het betreffende molecuul.”

Kruisbestuiving

“We zijn recent technieken en chemische stoffen die ontwikkeld zijn voor de flow cytometrie gaan toepassen bij een van onze nieuwste microscopen”, zegt Nolte. “Tot nu toe konden we drie à vier kleuren tegelijk detecteren onder de microscoop, maar dat hebben we weten op te voeren naar acht. Dat heeft als voordeel dat we van veel meer celtypes kunnen zien waar ze precies zitten in een weefsel, bijvoorbeeld in of net buiten een bloedvat.”

De Research Faciliteit beschikt ook over een imaging cytometer, die fluorescentie microscopie en cytometrie combineert en van iedere cel die voorbij de laser komt ook een foto maakt. “Zo kun je bepalen op welke plek het molecuul zit dat je interesseert, bijvoorbeeld aan de buitenkant van de cel of juist in de kern ervan”, legt Nolte uit. “En doordat we specifieke cellen kunnen sorteren bij de cytometrie kunnen we nu ook de eiwitsamenstelling ervan analyseren in de proteomics-unit. De units groeien zo steeds dichter naar elkaar toe.”

Dat verhoogt ook de kwaliteit van de wetenschappelijke publicaties. Sanquin-onderzoekers hebben al diverse studies – die microscopie, flow cytometrie en proteomics combineren – in toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften gepubliceerd weten te krijgen. “Zulke publicaties zijn belangrijk omdat het voor subsidiegevers een teken is dat wij zeer hoogwaardig en grensverleggend onderzoek doen en dat wij iets beheersen wat anderen kennelijk nog niet kunnen”, zegt Nolte. “Daardoor doen we het behoorlijk goed in de competitie om beurzen. Enkele Sanquin-onderzoekers hebben de grootste Europese subsidies binnengehaald en daar zijn we heel trots op.”

Het bezit van geavanceerde apparatuur alleen, is nog geen garantie voor succes. Het gaat er ook om wat je er vervolgens mee doet, welke vragen je ermee wilt beantwoorden en om zorg te dragen voor goed gecontroleerde experimenten, zegt Nolte. “Voor de intravitale microscopie hebben we bijvoorbeeld een techniek ontwikkeld om met behulp van de multifoton microscoop in het beenmerg van levende muizen te kijken hoe T-cellen – witte bloedcellen met een belangrijke rol in de verdediging tegen onder meer virusinfecties – zich daar gedragen, in vergelijking met een lymfeklier.”

Nieuwe aanwinst

De Research Faciliteit heeft zijn oog nu laten vallen op een nóg geavanceerdere microscoop, die zich leent voor de toepassing van nieuwe technieken om extra ver op weefsel in te zoomen. Deze microscoop heeft een heel hoge resolutie, waarmee extreem kleine objecten kunnen worden waargenomen in levende cellen, tot een resolutie van 0,1 micrometer.

“Als je weet dat de dikte van een menselijke haar 50 micrometer is en de diameter van een rode bloedcel ongeveer 7 micrometer, dan kun je je misschien een voorstelling maken van de schaal waarop we cellen zichtbaar kunnen gaan maken”, zegt Nolte. “Deze resolutie kan ook worden behaald met zogenaamde superresolutie-microscopen, maar die metingen verlopen heel traag. Deze nieuwe microscoop heeft niet alleen een hoge resolutie, maar je kunt er ook heel snel mee meten én heel veel kleuren tegelijk mee detecteren.”

Dit apparaat is een droom voor iedere onderzoeker, zegt Nolte. “Vooral omdat je er kortdurende contacten tussen cellen mee kunt waarnemen, bijvoorbeeld hoe een witte bloedcel hapjes neemt van een tumorcel, waarbij moleculen van de ene cel naar de andere gaan. Dat is een zeer snel proces in een heel klein gebied, dat we net kunnen zien met de huidige microscopen, maar waar je veel meer op wilt inzoomen.”

Met de nieuwe microscoop valt bijvoorbeeld ook het gedrag te bestuderen van een witte bloedcel die uit een bloedvat treedt om bij een ontstekingshaard te komen. “Dat is een proces dat zich binnen enkele minuten voltrekt en dat we in veel meer detail willen kunnen visualiseren om vragen te beantwoorden die tot nu toe buiten ons bereik lagen”, verklaart Nolte. “Als je weet hoe een proces in elkaar steekt, dan kun je het ook veranderen en beter maken of juist blokkeren. Bijvoorbeeld bij patiënten met ontstekingsziektes.” Door een subsidie van de Landsteiner-stichting voor Bloedtransfusie Research is aanschaf van deze bijzondere microscoop nu binnen handbereik.

Wagenpark

Sanquins imposante ‘wagenpark’ helpt bij het aantrekken van talentvolle jonge onderzoekers. “Promovendi, postdocs of zelfs nieuwe groepsleiders kijken altijd wat ze kunnen op een nieuwe plek”, zegt Nolte. “Of het project wel bij hen past, maar ook of het instituut voldoende technische mogelijkheden biedt om onderzoeksvragen te beantwoorden. Een instituut dat niet alleen goed geoutilleerd is, maar ook apparatuur heeft die bijna niemand anders in de wereld heeft, is echt spannend om naartoe te gaan.”

De geavanceerde apparatuur maakt Sanquin ook erg aantrekkelijk voor externe samenwerkingspartners. “Onze onderzoekers werken van oudsher veel samen met de UMC’s in Leiden en Amsterdam en met het NKI, maar nieuwe samenwerkingspartners zijn altijd welkom”, zegt Nolte. “We zijn bijvoorbeeld erg benieuwd welke bedrijven er in het kielzog van het European Medicines Agency naar Amsterdam komen. Dat zouden er maar liefst tweeduizend kunnen zijn en daar zitten ongetwijfeld bedrijven bij die op ons vakgebied actief zijn. Het zou mooi zijn als die zich rondom Sanquin vestigen op de campus die we willen creëren.”

Martijn Nolte is gepromoveerd in de immunologie en doet fundamenteel onderzoek op het grensvlak van immunologie en hematologie. Hij begeleidt daarbij andere onderzoekers en ondersteunt vanuit de Research Faciliteit de toepassing van verschillende vormen van microscopie. Ook doceert hij immunologie aan studenten en promovendi.